Robert Klatt
Die bakterielle Genschere CRISPR/Cas hat die Medizin revolutioniert. Nun haben Forscher eine weitere Genschere aus Fanzor-Proteinen entdeckt, die genauer arbeitet und Nebenwirkungen vermeiden soll. In Zukunft soll die neue Genschere zum Genome-Engineering beim Menschen verwendet werden.
Cambridge (U.S.A.). Die Genschere CRISPR/Cas wurde 2012 entdeckt und gilt seitdem als einer der größten Innovationen in der Medizin. Durch gezielte Eingriffe ins Genom ist es möglich, mit CRISPR/Cas unterschiedliche Krankheiten zu behandeln, darunter auch HIV, wie Forscher der University of Nebraska (Omaha) kürzlich an einer Maus demonstriert haben. Entstanden ist das CRISPR/Cas-System aus Bakterien, die damit das Erbgut von angreifenden Viren zerstören.
Die Wissenschaft konnte die Genschere aber so modifizieren, dass sie nur die vorgegebene Stellen des Genoms zerschneidet und ersetzt. Bisher bestehen in der klinischen Anwendung aber noch Probleme, primär bei der Beförderung der Genschere an ihren Wirkungsorts. Wenn die Genschere nicht die gewünschte Stelle im Körper erreicht, kann es zu Kollateralschäden kommen, die unerwünschte DNA-Abschnitte betreffen. Trotzdem erfolgten bereits erste Behandlungen mit der Genschere CRISPR/Cas beim Menschen.
Forscher des Broad Institute um Makoto Saito haben nun eine neue Genschere entdeckt. Diese basiert nicht wie CRISPR/Cas auf Bakterien, sondern aus Fanzor-Proteinen, die bei eukaryotischen Organismen vorkommen. Laut Feng Zhang nutzt die neue Genschere ebenfalls die RNA als Leitfaden, um die passende Stellen der DNA präzise zu finden und zu zerschneiden.
„CRISPR-basierte Systeme sind weitverbreitet und leistungsfähig, weil sie leicht umprogrammiert werden können, um auf verschiedene Stellen im Genom zu zielen. Dieses neue System ist eine weitere Möglichkeit, präzise Veränderungen in menschlichen Zellen vorzunehmen, und ergänzt die Genom-Editing-Tools, die wir bereits haben.“
Es handelt sich bei Fanzor laut der Publikation im Fachmagazin Nature um die ersten Genschere, die bei Eukaryoten, zu denen auch Menschen gehören, entdeckt wurde. Die Basis dafür lieferte laut Saitodas RNA-geleitete System OMEGA, das die Forscher bereits vor zwei Jahren in Prokaryoten, also in Lebewesen ohne Zellkern wie Bakterien, entdeckt haben.
„Diese OMEGA-Systeme sind die Vorfahren von CRISPR und gehören zu den am häufigsten vorkommenden Proteinen auf dem Planeten.“
Analysen der Moleküle offenbarten, dass die Fanzor-Proteine eine Reihe von Gemeinsamkeiten mit den OMEGA-Systemen besitzen. Es ist wahrscheinlich, dass der horizontalen Gentransfer dazu geführt hat, dass die Fanzor-Gene von Bakterien auf Eukaryoten gelangt sind.
„Unsere Ergebnisse zeigen, dass Fanzor ein eukaryontisches OMEGA-System ist. Aufgrund ihrer weiten Verbreitung ergibt es Sinn, dass sie zwischen Prokaryoten und Eukaryoten hin- und herspringen konnten.“
Zur Analyse haben die Forscher Fanzor-Proteine aus unterschiedlichen Lebewesen analysiert. Anschließend erprobten sie mit menschlichen Zellkulturen, ob die Genschere tatsächlich das menschliche Genom verändern kann.
„Tatsächlich erzeugten die verschiedenen Fanzor-Proteine Einfügungen und Löschungen im menschlichen Genom. Die Effizienz lag dabei bei bis zu 11,8 Prozent.“
Obwohl die Effizienz im Vergleich der neuen Fanzor-Genschere im Vergleich zur etablieren Genschere CRISPR/Cas recht gering ist, belegen die Experiemten, dass die Methode grundsätzlich Potenzial besitzt.
Die Forscher konnten durch eine Modifikant des Fanzor-Gens die Aktivität des Fanzor-Proteine erhöhen und dadurch die Effizienz steigern. Außerdem verursachte die Fanzor-Genschere in den Experimenten keine Kollateralschäden. Dies spricht dafür, dass ein Einsatz ohne Nebenwirkungen möglich ist.
„Zusammengenommen zeigen diese Daten das Potenzial von Fanzor für Anwendungen im Bereich des Human-Genome-Engineering. Der eukaryotische Ursprung von Fanzor und seine relativ geringe Größe im Vergleich zu Cas9/12 machen es aus Sicht des Bioengineering zu einem attraktiven Ausgangspunkt für die weitere Entwicklung.“
Nature, doi: 10.1038/s41586-023-06356-2
