Menschen und Schimpansen teilen den Großteil ihrer Gene, und doch ist das menschliche Gehirn etwa dreimal so groß. Schwedische Forscher haben nun einen überraschenden Mitspieler in dieser Entwicklung entdeckt: ein Virus, das die Vorfahren der Schimpansen vor Millionen Jahren befallen hat. Ein Rest seines Erbguts steckt bis heute in der DNA der Schimpansen und schaltet dort ein Gen ab, das beim Menschen während der frühen Hirnentwicklung aktiv ist. Die Versuche mit im Labor gezüchteten Mini-Gehirnen zeigen allerdings nur einen Baustein des Unterschieds, nicht die ganze Erklärung.
Die Studie stammt von einem Team um die Postdoktorandin Patricia Gerdes und den Neurogenetiker Johan Jakobsson von der Universität Lund in Schweden, beteiligt waren auch Forscher aus Göteborg, Uppsala und den USA. Die Ergebnisse sind in der Fachzeitschrift Science Advances erschienen. Im Mittelpunkt steht ein sogenanntes endogenes Retrovirus namens PTERV1. Es kommt im Erbgut von Schimpansen, Bonobos und Gorillas vor, fehlt beim Menschen aber vollständig. Die Forscher konnten zeigen, dass eine einzige dieser viralen Einfügungen ein Gen namens LINC00662 stilllegt, das in menschlichen Nervenzellen gebraucht wird.
Die Frage, warum sich die Gehirne von Mensch und Schimpanse so unterschiedlich entwickelt haben, beschäftigt die Evolutionsforschung seit Jahrzehnten. Mehr als 96 Prozent der Erbgutabschnitte, die Baupläne für Proteine enthalten, sind bei beiden Arten gleich. Viele Forscher vermuten deshalb, dass ein großer Teil der Unterschiede nicht in den Genen selbst liegt, sondern in den Schaltern, die festlegen, wann und wo ein Gen aktiv ist. Genau hier setzt die neue Arbeit an.
Retroviren haben eine besondere Strategie: Sie bauen ihr eigenes Erbgut in die DNA der befallenen Zelle ein, damit diese neue Viren herstellt. Bekanntestes Beispiel ist das HI-Virus. Trifft eine solche Infektion Ei- oder Samenzellen, wird das virale Erbgut an die Nachkommen weitergegeben und bleibt über unzählige Generationen im Genom. Fachleute sprechen dann von endogenen Retroviren. Meist verlieren diese Überbleibsel mit der Zeit die Fähigkeit, ansteckende Viren zu bilden, doch sie bleiben als genetische Fossilien erhalten. Bei Menschen und Schimpansen machen solche Virusreste mindestens acht Prozent des gesamten Erbguts aus.
PTERV1, ausgeschrieben Pan troglodytes endogenous retrovirus 1, ist ein vergleichsweise junger Eindringling. Nach bisherigem Wissen stammt es aus Infektionen, die die Vorfahren der afrikanischen Menschenaffen vor etwa fünf bis sieben Millionen Jahren trafen. Im Erbgut der Schimpansen fand das Team 158 vollständige PTERV1-Kopien, die jeweils rund 7.500 Basenpaare lang sind. Die Autoren gehen davon aus, dass diese virale Ausbreitung damals eine regelrechte Pandemie unter den Vorfahren der Schimpansen war, die die Population stark dezimiert haben dürfte. Im Fachartikel ist von einem wahrscheinlichen genetischen Flaschenhals die Rede.
Warum der Mensch verschont blieb, ist nicht abschließend geklärt. Möglich ist, dass die Vorfahren des Menschen damals in anderen Gebieten lebten. Eine andere Erklärung liefert ein Abwehrprotein namens TRIM5-alpha. Die menschliche Version dieses Proteins verhindert nach früheren Untersuchungen, dass PTERV1 menschliche Zellen infiziert. Einen vergleichbaren Vorgang können Forscher heute bei Koalas beobachten: Ein Retrovirus breitet sich dort gerade in wilden Populationen aus und wird zugleich Teil des vererbten Erbguts, was die Tiere unter anderem anfälliger für Krebs macht.
Gehirngewebe von Schimpansen aus der frühen Entwicklung ist für die Forschung praktisch nicht zugänglich. Das Team nutzte deshalb sogenannte induzierte pluripotente Stammzellen von je zwei Menschen und zwei Schimpansen. Daraus züchteten die Forscher unter nahezu identischen Bedingungen Hirnorganoide, also millimetergroße dreidimensionale Gewebeklumpen, die einige Merkmale des frühen Gehirns nachbilden. Ähnliche Organoide nutzen Wissenschaftler auch, um etwa zu untersuchen, wie das Ebola-Virus im Gehirn überdauert. Nach 15 Tagen sahen die Organoide beider Arten in Größe, Form und Zellzusammensetzung sehr ähnlich aus.
Mit einem modernen Langlese-Sequenzierverfahren untersuchten die Forscher anschließend, wie stark die PTERV1-Kopien chemisch markiert sind. Das Ergebnis war eindeutig: Fast alle 158 Virusreste waren vollständig mit Methylgruppen besetzt. Diese sogenannte DNA-Methylierung ist ein Mechanismus, mit dem Zellen Erbgutabschnitte dauerhaft stummschalten. Der Körper hält die viralen Eindringlinge so in Schach. Die Markierung bleibt aber nicht immer auf das Virus beschränkt, sondern kann auf benachbarte Gene übergreifen und diese gleich mit abschalten.
Um solche Nebenwirkungen aufzuspüren, suchten die Forscher nach Genen, in denen eine PTERV1-Kopie steckt und die in den Organoiden von Mensch und Schimpanse unterschiedlich aktiv sind. Von 45 Kandidaten fielen zehn auf. Am deutlichsten war der Unterschied bei LINC00662, einem Gen auf Chromosom 19. Es enthält keinen Bauplan für ein Protein, sondern liefert ein langes RNA-Molekül, das selbst Aufgaben in der Zelle übernimmt. In den menschlichen Organoiden war das Gen stark aktiv, in denen der Schimpansen dagegen vollständig stumm.
Im Schimpansen-Erbgut sitzt mitten in diesem Gen ein knapp 7.000 Basenpaare langes Stück PTERV1. Ansonsten unterscheiden sich die Abschnitte von Mensch und Schimpanse an dieser Stelle kaum. Die Langlese-Analysen zeigten, dass sich die Methylierung vom Virusrest bis in den Startbereich des Gens ausbreitet. Beim Menschen ist dieser Bereich dagegen kaum markiert. Diese Einfügung findet sich nur bei Schimpansen und Bonobos. Sie muss also nach der Trennung von Mensch und Schimpanse und vor der Aufspaltung in Schimpansen und Bonobos entstanden sein, nach Angaben der Autoren vor 1,5 bis 5 Millionen Jahren.
Den entscheidenden Beweis lieferte ein Experiment mit der Genschere CRISPR-Cas9. Die Forscher schnitten das Virusstück gezielt aus dem Erbgut von Schimpansen-Stammzellen heraus. Daraufhin wurde LINC00662 wieder abgelesen. „Das zeigt, dass tatsächlich die virale Einfügung dafür verantwortlich ist, dass das Gen bei Schimpansen abgeschaltet ist“, sagt Patricia Gerdes. Auch in Nervenzellmodellen von Bonobos, Orang-Utans und Rhesusaffen war das Gen nicht aktiv. Bei Gorillas und Makaken fehlt der entsprechende Erbgutabschnitt sogar ganz. Nach Einschätzung der Forscher besitzt damit nur der Mensch eine funktionsfähige Version von LINC00662.
Daten aus menschlichem Hirngewebe zeigen, dass LINC00662 vor allem früh in der Entwicklung des Gehirns gebraucht wird. Seine Aktivität erreicht etwa zehn bis zwölf Wochen nach der Befruchtung ihren Höhepunkt und nimmt im Erwachsenenalter allmählich ab. Das RNA-Molekül arbeitet im Zellplasma, also außerhalb des Zellkerns. Dort bindet es an Proteine des Zellskeletts, die für das Auswachsen von Nervenfortsätzen wichtig sind. Über solche Fortsätze knüpfen Nervenzellen später ihre Verbindungen untereinander.
Um die Funktion zu testen, schalteten die Forscher LINC00662 in menschlichen Organoiden gezielt ab und ahmten so den Zustand beim Schimpansen nach. Die Mini-Gehirne wuchsen zwar normal heran, doch nach 30 Tagen zeigte sich ein Unterschied: In der Zone, in der junge Nervenzellen ihre ersten Fortsätze ausbilden, war ein typischer Marker dafür deutlich schwächer. Zudem veränderte sich die Aktivität vieler Gene, die an der Bildung von Axonen und Dendriten beteiligt sind, also an den Leitungen und Antennen der Nervenzellen. Insgesamt werteten die Forscher dafür knapp 120.000 Zellkerne aus.
„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Gen LINC00662 eine wichtige Rolle in der frühen Hirnentwicklung des Menschen spielt“, sagt Johan Jakobsson. Die Arbeit stütze die Vorstellung, dass sich Mensch und Schimpanse nicht nur darin unterscheiden, welche Gene sie besitzen, sondern vor allem darin, welche davon aktiv sind. Schimpansen sind ohnehin erstaunlich schlaue Tiere, deren Arbeitsgedächtnis an das von Grundschulkindern heranreicht. Die neue Studie liefert einen molekularen Hinweis darauf, warum sich ihr Gehirn trotzdem anders entwickelt hat als unseres.
Die Autoren betonen selbst die Grenzen ihrer Arbeit. Organoide sind vereinfachte Modelle und bilden nur die ersten Wochen der Hirnentwicklung nach. Wie sich das Fehlen von LINC00662 im echten Gehirn eines Schimpansen auswirkt, lässt sich daraus nicht direkt ablesen. Zudem ist ein einzelnes Gen sicher nicht die Ursache für den dreifachen Größenunterschied oder für die besonderen geistigen Fähigkeiten des Menschen. Viele weitere genetische Veränderungen und Umwelteinflüsse dürften dazu beigetragen haben.
Dennoch zeigt die Studie erstmals experimentell, wie ein konkreter Virusrest bei unseren nächsten Verwandten ein Gen der Hirnentwicklung abschaltet. Bisher hatten Forscher vor allem einzelne Buchstabenänderungen im Erbgut untersucht, um die Entwicklung des menschlichen Gehirns zu erklären. Frühere Arbeiten mit Organoiden widmeten sich etwa den Unterschieden zum Neandertaler, für die Wissenschaftler Mini-Gehirne von Neandertalern im Labor züchteten. Die neue Arbeit lenkt den Blick zusätzlich auf Viren als Treiber der Evolution.
Auch andere PTERV1-Kopien könnten Gene beeinflussen. Unter den auffälligen Kandidaten fand das Team etwa ein Gen für einen Rezeptor des Botenstoffs GABA, der an der Signalübertragung zwischen Nervenzellen beteiligt ist. Als Nächstes wollen die Forscher untersuchen, ob weitere Virusreste die Evolution des Gehirns geprägt haben und ob solche Erbgutabschnitte auch mit Erkrankungen des Gehirns zusammenhängen. Die Ergebnisse sind über die Originalstudie in Science Advances frei zugänglich.
Science Advances, Retroviral insertions contributed to the divergence of human and chimpanzee brains; doi:10.1126/sciadv.aeg5791
Universität Lund, An ancient virus in chimpanzee DNA switches off a gene that is active in humans
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