Robert Klatt
Im Rahmen einer Phase-1-Studie wurde die Genschere CRISPR-Cas9 erstmals direkt im Körper von Menschen eingesetzt. Die neue Behandlung ist bei einer hereditären Transthyretinamyloidose (hATTR) deutlich wirksamer als die zugelassenen Medikamente und vermeidet deren teils schwere Nebenwirkungen.
London (England). Die CRISPR-Cas9-Methode erlaubt das präzise Durchtrennen des Erbgutmoleküls DNA. Es ist so möglich einzelne Gene auszuschalten oder in die Schnittstellen neue Abschnitte einzufügen. In der Medizin könnte das auch als Genschere bezeichnete Verfahren unter anderem verwendet werden, um die Produktion von Proteinen zu verhindern, wenn diese Erkrankungen auslösen. Möglich ist dies aber nur bei Proteinen, auf die der Körper verzichten kann, weil die Produktion durch die CRISPR-Cas9-Behandlung dauerhaft eingestellt wird.
Diese Situation existiert bei der seltenen hereditären Form der Transthyretinamyloidose (hATTR), bei der eine Mutation im TTR-Gen die Bildung eines veränderten TTR-Proteins auslöst. Es entstehen dadurch in der Haut, in den Herzmuskeln und in anderen Körpergeweben unlösliche Amyloidfasern. Zu den Symptomen der Erkrankung gehören Taubheit in Händen Füßen, ein Kontrollverlust über Darm und Blase und eine Immobilität. Ist der Herzmuskel betroffen, kann die Transthyretinamyloidose auch tödlich verlaufen.
Bisher wurde die Transthyretinamyloidose mit den Medikamenten Patisiran und Inotersen behandelt, die verhindern, dass die Boten-RNA in ein TTR-Protein umgewandelt wird. Bei beiden Medikamenten muss diese Behandlung aber regelmäßig wiederholt werden. Außerdem kann die Behandlung starke Nebenwirkungen auslösen. Die Genschere CRISPR-Cas9 könnte das TTR-Gen dauerhaft zerstören und die Nachteile der medikamentösen Behandlung vermeiden.
Bisher wurde die Genschere aber nur im Labor erprobt. Zur Behandlung der Sichelzellanämie und der Betathalassämie wurden dazu mit CRISPR-Cas9 Zellen modifiziert, die dann mit einer Stammzellbehandlung in den Körper eingeschleust wurden. Der In-vitro-Einsatz verhindert, dass auch in anderen Zellen das Gen durch CRISPR-Cas9 zerschnitten wird und minimiert so das Risiko von Komplikationen.
Nun haben Wissenschaftler des University College London und der Universität Auckland in einer Phase-1-Studie erstmals die Effektivität und Sicherheit der CRISPR-Cas9-Methode innerhalb des Menschen untersucht. Sie behandelten laut ihrer Publikation im New England Journal of Medicine dazu sechs Patienten mit dem Wirkstoff NTLA-2001. Dieser wird von Intellia Therapeutics, einem Unternehmen, das seit 2014 Biopharmazeutika auf Basis der CRISPR-Cas9-Methode entwickelt, produziert.
Drei der Patienten wurden wie in einer Phase-1-Studie üblich nur mit einer niedrigen Dosis von NTLA-2001 (0,1 mg/kg Körpergewicht) behandelt. Weil schwere Komplikationen ausblieben, erhielten die übrigen Probanden eine höhere Dosis (0,3 mg/kg). Auch hierbei kam es nicht zu Komplikationen. Die Wissenschaftler sind deshalb der Ansicht, dass die Dosis in kommenden Studien nochmals erhöht werden kann.
Obwohl die im Rahmen der Phase-1-Studie verabreichten Dosierungen gering waren, kam es bei beiden Gruppen zu einem signifikanten Rückgang der TTR-Produktion. Bei der niedrigen Dosis sank die Serumkonzentration im Mittel um 52 Prozent, bei der höheren Dosis um 87 Prozent. Bei einem der Probanden ging die Serumkonzentration sogar um 96 Prozent zurück. Die bereits zugelassenen Medikamente erreichen bei regelmäßiger Wiederholung hingegen nur einen Rückgang von 80 Prozent. Außerdem ist es laut Julian Gillmore sehr wahrscheinlich, dass die CRISPR-Cas9-Behandlung eine lebenslange Wirkung besitzt.
Aufgrund der positiven Ergebnisse wollen die Forscher ihre Arbeit weiter fortsetzen. Ob die Behandlung auf Dauer verträglich und wirksam bleibt, kann aufgrund der geringen Anzahl an Probanden und der kurzen Beobachtungsdauer noch nicht beurteilt werden. Außerdem erklären die Wissenschaftler, dass zu den möglichen Nebenwirkungen ein Mangel an Schilddrüsenhormonen und Vitamin A gehören. Diese können aber von den Patienten leicht supplementiert werden.
New England Journal of Medicine, doi: 10.1056/NEJMoa2107454
